Nell'eterna lotta tra il Bene e il Male, il primo ha sempre trionfato... Be', fino ad ora. Megamind, il paladino del Crimine, un concentrato di malignità senza pari, da tempo cerca di conquistare Metro City, ma deve vedersela con Metro Man, l'invincibile supereroe che vigila sulla città. Fino al giorno in cui Megamind riesce, accidentalmente, a sconfiggerlo. Senza un avversario da combattere, però, il criminale si annoia e decide di crearne un altro: Titan. Ma il nuovo supereroe non ha nessuna intenzione di mettersi al servizio del Bene, anzi, il suo obiettivo è distruggere Metro City! Solo Megamind può rimediare al disastro che ha causato.