Figlio di un oste, Pietro non ama frequentare la scuola e preferisce la solitudine al contatto con gli altri esseri umani. Colpito dalla morte dell'amata madre, Pietro rifiuta il ruolo di amministratore finanziario che il padre cerca di imporgli e si ritrova alle prese con i propri tormenti interiori. Si innamora di Ghìsola e immagina una storia colma di romanticismo ed emozioni, ma anche in questo caso rimane deluso. Ghìsola è una calcolatrice che non disdegna esperienze audaci: diventa amante di Alberto che la abbandona dopo averla messa incinta. Allora Ghìsola inizia a sedurre Pietro per giustificare il crescere del suo ventre e cercare un matrimonio riparatore. Una volta scoperto l'inganno, Pietro dovrà aprire gli occhi e fare i conti con la triste realtà... Insieme a Tre croci (1920) e Il podere (1921, uscito postumo), "Con gli occhi chiusi" viene considerato parte della «Trilogia sull'inettitudine».